全球首次！首个遗传性耳聋基因疗法是如何在上海诞生的？

“大胆创新，还要活着，是件多么不容易的事。”

今年的6月3日是生物物理学家盖欧尔格 冯 贝凯希诞辰125周年，他因对内耳耳蜗感知声音的机制的研究，提出全新的行波理论(traveling wave)被授予了诺贝尔生理学或医学奖，为后续发明人工耳蜗奠定了基础。两天后，耳科领域出现了一则爆炸性的新闻。

6月5日，学术顶刊《自然医学》发表了全球首次利用基因治疗药物，治愈双侧先天性耳聋的临床试验结果，5名聋哑患儿的双耳听力均得到明显恢复，平均年龄仅为4.1岁。

这项基因治疗临床试验，是由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院教授舒易来和李华伟团队领衔，联合哈佛大学医学院教授陈正一等共同完成，产品则联合上海鼎新基因科技有限公司研发，这开创了全球耳聋基因治疗的先河。

其结果也被顶级医学期刊《柳叶刀》发表在2024年1月25日的学术正刊上，并被选为封面导读，获得《柳叶刀》杂志同期点评，被国际同行称为“耳聋治疗的范式转变”“标志着基因治疗听觉障碍乃至更广泛疾病的新时代开启”。

基因疗法，让治愈耳聋不再是梦想

这并非该团队第一次发表突破性的研究成果。

从2022年12月的全球第一例患者开始，舒易来团队就采用基因置换的方式，弥补患者缺陷的耳畸蛋白，显著改善了OTOF遗传性耳聋患者的听觉。经过治疗，患儿在听力和语言功能上取得了显著进步。从原先无法感知鞭炮炸裂的巨响，到如今不仅能够正常进行日常对话，还能在音乐伴奏下翩翩起舞。

之前，人工耳蜗移植手术是听力丧失损失患者的唯一治疗手段。但是，人工耳蜗在复杂环境中言语的识别会显著下降，并且，昂贵的设备和手术费用和频繁充电的繁琐维护都成了实现人工耳蜗进一步普及的障碍。但若不治疗，听力的损失又可能影响大脑的发育。听觉障碍儿童可能出现交流困难、反应迟钝、注意力不集中等症状。这些症状可能会影响他们的认知能力、社交能力和学业表现，进而影响孩子智力发展的全面性。

然而，基因疗法改变了这一切。

目前，AAV已成为基因治疗的首选递送载体，但AAV由于其载体包装容量限制，无法包装otoferlin这样的大基因，放到分子疗法的传递载体中。这样的困境就像一张图纸无法画下房子所有的内部结构。这让舒易来团队着实犯愁。

科研与临床碰撞，打开新世界

2021年，上海鼎新基因科技有限公司加入舒易来团队合作，共同探讨AAV基因治疗在耳科领域的应用。在这项合作中，医院负责设计鼠源OTOF的载体，企业则负责设计人源OTOF的载体。

这既是科研与临床的一次碰撞合作，也是高效推进产学研医转化的一次尝试。

尽管这是一项全新的、更高的挑战，在临床开发过程中要面临成药性、有效性和安全性问题，项目面临外部国际竞争仍然很激烈。像Sensorion、Akouos和Decibel Therapeutics这几家公司，也已嗅到了商机，都在进行该靶点的基因治疗药物开发。

其实，就基因治疗的研发能力而言，我国并不逊色。但由于临床试验申请需要非常翔实的研究资料，又涉及复杂的审核流程，会显著提高药物前沿领域研发项目的费用和时间的不确定性，敢于挑战这一前沿领域的药物开发企业并不多。2022年6月，RRG-003临床试验获得复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的伦理批准，这大大加快了科研转化临床的速度，并于2022年12月完成世界首例患儿治疗。

“这项突破性的成功，也让鼎新基因成为国内少数掌握AAV双载体递送技术的公司。但周睿坦言，“自主研发很重要，但商业化的残酷让我们也要考虑生存问题。”

周睿敏锐地捕捉到，CGT基因赛道拥挤差异化竞争不充分，市场变现还需要商业化过程。2023年11月，RRG-003获得美国FDA罕见儿科疾病认定和孤儿药认定。

“现在大家面临的问题是如何活下去”礼来公司、再生元等MNC巨头都正在通过收购的方式布局OTOF基因疗法。“不能只想着眼前的这一步，要想好三步，甚至更远。”作为创立于2020年的新晋创新公司，周睿坦言，“现在大家面临的问题是如何活下去。”“罕见病药物研发目前的产出投入比很低，需要很长的回馈周期。”

因此，鼎新积极发挥基因疗法“低剂量单次给药、长期获益”的优势，将产品管线向着需求量不断递增的眼科和代谢等领域扩张。

根据相关统计，2040年全球AMD患者数量预计将达2.88亿例。我国70岁以上人群AMD的患病率为20.2%。在周睿看来，巨大的患者人群让将来的药物更容易定价和售卖。获得的收益将来不仅可以反哺自身研发的巨额投入，还可以向国际社会打响中国医药创新品牌和企业核心IP。

科研转化，把有限的资源投入到“硬”科技上

考虑到患者是未成年的孩子，不同于耳后切开给药会留下永久的伤疤的方式，舒易来和鼎新基因带领团队自主研发了一款使用内窥镜的微创注射设备，通过外耳道入路，在患者圆窗膜上打个微小的小孔，将微量的药物精准注射到耳蜗内，治疗后从外观上看不到任何疤痕。

“我们希望从患者的角度出发，像舒易来这样的医术精湛的专家很难找，未来也将尝试与手术机器人合作。”周睿与舒易来的想法不谋而合。

在周睿看来，要将研究成果从实验室阶段推向工业化生产，最难的是医学转化和标准化生产。“制药过程必须追求百分之百的稳定性。”

轻舟要过万重山，得把有限的资源投入到“硬”科技上，“我们关注到上海积极支持科技前沿临床研究项目。”鼎新基因选择将研发中心建在上海。周睿说，“上海拥有与波士顿、纽约、旧金山媲美的医疗资源和创新环境，是投入前沿科技研发的最佳选择。同时，还有和元生物等众多CRO/CDMO企业为产品的产业化落地做支撑。”

作为创业者，周睿很清楚每一步选择的重要性。“我们愿意与舒易来这样有梦想科研专家携手搭建转化医学的桥梁，打造出具有市场竞争力的产品，让高不可攀的基因疗法，飞入寻常百姓家。”

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